Le sac de Rome est un événement militaire qui s'est produit le 6 mai 1527. Il est l'œuvre de troupes espagnoles, italiennes, ainsi que de lansquenets luthériens au service de l'empereur Charles Quint, commandées par Charles III de Bourbon. C'est un épisode de la septième guerre d'Italie.
Cet événement s'inscrit dans le cadre des guerres d'Italie, conflits pour la suprématie en Europe entre les Habsbourg et les Valois, entre Charles Quint, empereur du Saint-Empire romain germanique et roi d'Espagne et François Ier, roi de France ; plus précisément, il s'inscrit dans la septième guerre d'Italie, qui voit s'affronter les deux souverains de 1526 à 1529.
5 000 soldats défendent la ville de Rome mais ils bénéficient de solides remparts et d'artillerie dont les assiégeants sont dépourvus. Charles doit prendre la ville rapidement pour éviter d'être piégé à son tour par l'armée de la Ligue, mais, le 6 mai, il est blessé à mort d'un coup d'arquebuse ce qui donne plus de force à son armée.
Les troupes impériales, au service de Charles Quint, ne sont pas seulement composées de lansquenets. Ceux-ci sont quatorze ou quinze mille auxquels s'ajoutent six mille Espagnols du marquis del Vasto et d’Antonio de Leiva, quatre à cinq mille Italiens commandés par Fabrizio Maramaldo, Sciarra Colonna et Ferdinand de Gonzague. Philibert de Chalon, prince d'Orange, est à la tête des chevau-légers.