Le bateau quitta Londres en juillet 1620, accompagné d'un autre navire, le Speedwell, qui rebroussa chemin à la suite d'une avarie à la coque. Après deux escales, à Southampton le 5 août 1620 puis à Dartmouth le 12 août, le Mayflower quitta Plymouth le 16 septembre 1620 (6 septembre selon le calendrier julien en usage chez les pèlerins).
À la suite d'une halte pour se ravitailler à Terre-Neuve auprès de pêcheurs locaux, une tempête menaça le bon déroulement de l'expédition. Le mauvais temps obligea alors le vaisseau à aborder les rivages de l'Amérique au cap Cod (sur le site de la ville de Provincetown dans le Massachusetts), le 11 novembre 1620, et non sur les bords du fleuve Hudson, but initial du voyage.
Le navire comptait 102 passagers dont environ 30 membres d'équipage. Parmi eux se trouvaient trente-cinq dissidents anglais, des Pères pèlerins, très pieux, fuyant les persécutions de Jacques Ier et à la recherche d'un lieu pour pratiquer librement leur religion ; ainsi que d'autres Européens de diverses nationalités. La plupart des passagers venaient de milieux modestes (petits fermiers, artisans…) et adhéraient aux principes puritains.
The boat left London in July 1620, accompanied by another ship, the Speedwell, which turned back following a damage to the hull. After two stops, at Southampton on August 5, 1620 and then at Dartmouth on August 12, the Mayflower left Plymouth on September 16, 1620 (September 6 according to the Julian calendar in use among pilgrims).
Following a stop to get supplies in Newfoundland from local fishermen, a storm threatened the smooth running of the expedition. Bad weather then forced the ship to approach the shores of America at Cape Cod (on the site of the town of Provincetown in Massachusetts), on November 11, 1620, and not on the banks of the Hudson River, the initial goal of the trip. .
The ship had 102 passengers including about 30 crew members. Among them were thirty-five English dissidents, very pious Pilgrim Fathers, fleeing the persecutions of James I and looking for a place to practice their religion freely; as well as other Europeans of various nationalities. Most of the passengers came from modest backgrounds (small farmers, craftsmen…) and adhered to Puritan principles.